ACE-Hemmer (Ramipril). ACE-Hemmer blockieren das Angiotensin-konvertierende Enzym und verhindern so die Bildung von Angiotensin II, dem stärksten körpereigenen Gefässverengungshormon. Die Gefässe weiten sich, die Niere scheidet mehr Natrium aus, und das Herz wird entlastet. Ramipril ist der am besten untersuchte Vertreter: In der HOPE-Studie (NEJM 2000, 9297 Hochrisikopatientinnen und -patienten, 4,5 Jahre) senkte Ramipril 10 mg das Risiko für Herzinfarkt, Schlaganfall oder kardiovaskulären Tod um 22 Prozent. ESH 2023 und ESC 2024 führen ACE-Hemmer als eine der Erstlinienklassen mit Klasse-I-Empfehlung, mit besonderem Stellenwert bei Herzinsuffizienz, nach Herzinfarkt, bei Diabetes und bei Nierenerkrankung mit Eiweissausscheidung. Der trockene Reizhusten entsteht durch die Anreicherung von Bradykinin, tritt bei etwa 5 bis 15 Prozent auf, ist harmlos, aber lästig und verschwindet nach Absetzen innerhalb von ein bis vier Wochen. Die Umstellung auf ein Sartan löst das Problem fast immer. Kalium und Kreatinin werden zwei bis vier Wochen nach Beginn kontrolliert. Ein Kreatininanstieg bis 30 Prozent ist erwartbar und kein Grund zum Absetzen.
Sartane (Candesartan). Sartane blockieren den AT1-Rezeptor direkt, an dem Angiotensin II wirkt. Die blutdrucksenkende Wirkung entspricht derjenigen der ACE-Hemmer, das Nebenwirkungsprofil ist etwas günstiger: kein Husten, deutlich seltener Angioödeme. In Metaanalysen brechen weniger Menschen die Therapie mit einem Sartan ab als mit jeder anderen Klasse. Candesartan hat zusätzlich Endpunktdaten bei Herzinsuffizienz (CHARM-Programm, Lancet 2003) und wird in der SCOPE-Studie bei älteren Menschen untersucht. ESH 2023 und ESC 2024 stellen Sartane den ACE-Hemmern gleich (Klasse I). ACE-Hemmer und Sartane werden nicht miteinander kombiniert, weil die Kombination die Nierenfunktion gefährdet, ohne die Prognose zu verbessern (ONTARGET, NEJM 2008). Beide Klassen sind ab dem zweiten Schwangerschaftsdrittel fruchtschädigend und werden bei Frauen mit Kinderwunsch durch andere Substanzen ersetzt.
Calciumantagonisten (Amlodipin). Dihydropyridin-Calciumantagonisten hemmen den Calciumeinstrom in die glatte Muskulatur der Arterienwand. Die Widerstandsgefässe weiten sich, der Blutdruck sinkt gleichmässig über 24 Stunden, weil Amlodipin eine Halbwertszeit von 35 bis 50 Stunden hat. Das macht es verzeihend bei einer einmal vergessenen Einnahme. Amlodipin wirkt unabhängig von Salzkonsum, Alter und Herkunft und ist deshalb bei älteren Menschen, bei isolierter systolischer Hypertonie und bei Menschen afrikanischer Abstammung besonders gut geeignet. In ASCOT-BPLA (Lancet 2005, 19'257 Teilnehmende) war die Kombination aus Amlodipin und Perindopril der älteren Kombination aus Atenolol und Thiazid überlegen: 11 Prozent weniger Todesfälle, 23 Prozent weniger Schlaganfälle. Knöchelödeme sind die typische Nebenwirkung. Sie entstehen nicht durch Wassereinlagerung im Körper, sondern durch die Weitstellung der kleinen Arterien bei unveränderten Venen, und sprechen deshalb nicht auf Diuretika an. Hilfreich sind Dosisreduktion, die Kombination mit einem ACE-Hemmer oder Sartan (halbiert die Ödemrate) oder der Wechsel auf Lercanidipin.
Thiazid- und thiazidähnliche Diuretika (Hydrochlorothiazid, Chlortalidon, Indapamid). Diuretika steigern die Natriumausscheidung im distalen Tubulus der Niere. Der Effekt auf das Blutvolumen ist nach wenigen Wochen weitgehend verschwunden, die anhaltende Wirkung beruht auf einer Gefässerweiterung. Diuretika verstärken die Wirkung von ACE-Hemmern und Sartanen besonders gut, weshalb die Kombination auf beiden Seiten Sinn ergibt: Der ACE-Hemmer fängt den durch das Diuretikum aktivierten Renin-Angiotensin-Mechanismus ab, das Diuretikum gleicht die Kaliumerhöhung aus. Chlortalidon und Indapamid wirken länger und sind mit besseren Endpunktdaten belegt als HCT: ALLHAT (JAMA 2002, 33'357 Teilnehmende) mit Chlortalidon, HYVET (NEJM 2008, 3845 Teilnehmende über 80 Jahre) mit Indapamid, dort 30 Prozent weniger Schlaganfälle und 21 Prozent weniger Todesfälle. ESH 2023 und ESC 2024 empfehlen deshalb, Chlortalidon oder Indapamid gegenüber HCT zu bevorzugen. Das Diuretic Comparison Project (NEJM 2022, 13'523 Teilnehmende) fand allerdings zwischen Chlortalidon und HCT keinen Unterschied bei Herz-Kreislauf-Ereignissen, dafür mehr Hypokaliämien unter Chlortalidon. Wer stabil auf HCT eingestellt ist, muss nicht umgestellt werden. Das Hautkrebs-Signal betrifft HCT: Dänische Registerdaten zeigten 2017 und 2018 ein etwa vierfach erhöhtes Risiko für Plattenepithelkarzinome der Haut und ein etwa 1,3-fach erhöhtes Risiko für Basalzellkarzinome bei hohen Kumulativdosen über viele Jahre (mehr als 50'000 mg, entsprechend etwa 25 mg täglich über mehr als fünf Jahre). Die Europäische Arzneimittelagentur EMA hat 2018 einen Warnhinweis in die Fachinformation aufgenommen, Swissmedic und das BfArM haben entsprechende Informationsschreiben (in Deutschland als Rote-Hand-Brief) versandt. Das absolute Risiko bleibt klein, die Konsequenz ist praktisch: konsequenter Sonnenschutz, jährliche Hautkontrolle bei heller Haut und langer Einnahme, und bei einer Neueinstellung eher Chlortalidon oder Indapamid. Bei allen Diuretika werden Natrium, Kalium, Kreatinin und Harnsäure zwei bis vier Wochen nach Beginn und dann jährlich kontrolliert. Bei bekannter Gicht werden Diuretika möglichst vermieden.
Betablocker (Bisoprolol). Betablocker senken Herzfrequenz und Herzzeitvolumen und hemmen die Reninfreisetzung. Sie senken den Blutdruck etwa gleich stark wie die anderen Klassen, schützen aber in Metaanalysen weniger gut vor Schlaganfall, und sie sind stoffwechselneutral ungünstiger (Gewicht, Blutzucker). ESH 2023 führt Betablocker noch als eine der fünf Hauptklassen mit dem Hinweis, sie vor allem bei zwingender Zusatzindikation einzusetzen. ESC 2024 geht einen Schritt weiter: Betablocker sind nicht mehr Erstlinie bei unkomplizierter Hypertonie und werden dann eingesetzt, wenn eine andere Erkrankung sie ohnehin erfordert: koronare Herzkrankheit, Zustand nach Herzinfarkt, Herzinsuffizienz mit reduzierter Pumpfunktion, Vorhofflimmern mit schnellem Puls, ausserdem bei Frauen mit Kinderwunsch oder in der Schwangerschaft. Bisoprolol ist beta-1-selektiv und deshalb bei kontrolliertem Asthma oder COPD meist tolerabel. Ein Betablocker wird nie abrupt abgesetzt, sondern über ein bis zwei Wochen ausgeschlichen, weil sonst Herzrasen und Angina auftreten können.
Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonisten (Spironolacton). Spironolacton blockiert die Wirkung von Aldosteron, das Natrium zurückhält und den Blutdruck über Volumen und Gefässversteifung erhöht. Bei einem erheblichen Teil der Menschen mit resistenter Hypertonie ist Aldosteron relativ oder absolut erhöht. PATHWAY-2 (Lancet 2015, 314 Teilnehmende mit resistenter Hypertonie) verglich Spironolacton, Bisoprolol, Doxazosin und Placebo als vierten Wirkstoff: Spironolacton senkte den systolischen Heimblutdruck um 8,7 mmHg stärker als Placebo und war den beiden anderen Substanzen klar überlegen. ESH 2023 und ESC 2024 empfehlen Spironolacton 25 bis 50 mg als vierte Substanz mit Klasse I, wenn die eGFR über 45 ml/min und das Serumkalium unter 4,5 mmol/l liegen. Kalium und Kreatinin werden nach einer Woche, nach vier Wochen und danach alle drei bis sechs Monate kontrolliert. Bei Gynäkomastie ist Eplerenon eine Alternative mit gleicher Wirkung, aber ohne Hormonnebenwirkung. Bei nachgewiesenem primärem Hyperaldosteronismus (Conn-Syndrom) ist Spironolacton zusammen mit der Operation eines Nebennierenadenoms die gezielte Therapie.
Fixkombinationen als Standard-Start (Perindopril/Amlodipin). Die wichtigste Änderung der letzten Jahre ist strategisch, nicht pharmakologisch. ESH 2023 und noch deutlicher ESC 2024 empfehlen, die Therapie bei den meisten Menschen direkt mit einer Fixkombination aus zwei Wirkstoffen in niedriger Dosis zu beginnen, bevorzugt ACE-Hemmer oder Sartan plus Calciumantagonist oder Diuretikum. Der Grund: Zwei Wirkstoffe in niedriger Dosis senken den Blutdruck stärker als ein Wirkstoff in hoher Dosis, mit weniger Nebenwirkungen. Und eine Tablette wird zuverlässiger eingenommen als zwei. In Beobachtungsstudien ist die Therapietreue mit Fixkombinationen um etwa 20 bis 30 Prozent höher, und die Zielwerte werden häufiger und schneller erreicht. Perindopril/Amlodipin beruht auf den ASCOT-Daten. Wird der Zielwert nach vier bis sechs Wochen nicht erreicht, folgt die Dreifachkombination (ACE-Hemmer oder Sartan plus Calciumantagonist plus Diuretikum), ebenfalls als eine Tablette, dann Spironolacton als vierte Substanz. Ausnahmen vom Kombinationsstart sind ein nur leicht erhöhter Blutdruck bei niedrigem Risiko, ein Alter über 85 Jahren, Gebrechlichkeit und orthostatische Hypotonie. Dort beginnt die Therapie mit einem Wirkstoff.