Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (Sertralin, Escitalopram). SSRI blockieren den Rücktransport von Serotonin in die Nervenzelle, sodass mehr Serotonin im synaptischen Spalt verfügbar ist. Dieser Effekt tritt innerhalb von Stunden ein. Die Stimmung bessert sich trotzdem erst nach Wochen, was heute vor allem mit langsamen Anpassungen der Rezeptoren, der Nervenzellneubildung im Hippocampus und veränderten Netzwerkaktivitäten erklärt wird. Die einfache Formel "Depression ist Serotoninmangel" ist wissenschaftlich überholt, die Wirksamkeit der SSRI ist davon unabhängig gut belegt. In der grossen Netzwerk-Metaanalyse von Cipriani und Kollegen (Lancet 2018, 522 Studien, 116'477 Teilnehmende) waren alle 21 untersuchten Antidepressiva wirksamer als Placebo. Escitalopram und Sertralin gehörten zu den Wirkstoffen mit dem günstigsten Verhältnis aus Wirkung und Abbruchrate. Die NVL 2022 nennt keine Antidepressiva-Klasse als grundsätzlich überlegen und empfiehlt, die Wahl nach Nebenwirkungsprofil, Begleiterkrankungen, Wechselwirkungen und früheren Erfahrungen zu treffen. SSRI sind wegen ihrer Sicherheit bei Überdosierung und der geringen Belastung für Herz und Kreislauf die am häufigsten verordnete Gruppe. In den ersten ein bis zwei Wochen können Unruhe und Übelkeit zunehmen, bevor die Wirkung einsetzt. Bei Menschen unter 25 Jahren ist in dieser Phase eine engere Begleitung wichtig, weil Studien ein leicht erhöhtes Risiko für Suizidgedanken zu Therapiebeginn zeigen. Sexuelle Nebenwirkungen (verminderte Lust, verzögerter Orgasmus) sind häufig, die Angaben schwanken je nach Erhebung zwischen etwa 20 und über 50 Prozent, und werden in der Sprechstunde oft nicht angesprochen. Wer sie bemerkt, sollte sie erwähnen: Dosisanpassung oder Wechsel auf Bupropion, Mirtazapin oder Agomelatin sind möglich.
Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (Venlafaxin, Duloxetin). SNRI hemmen zusätzlich die Wiederaufnahme von Noradrenalin. Bei Venlafaxin ist das dosisabhängig: Bis etwa 150 mg wirkt es überwiegend wie ein SSRI, erst darüber kommt der noradrenerge Effekt deutlich hinzu. In einzelnen Metaanalysen sind SNRI bei schwerer Depression geringfügig wirksamer als SSRI, der Unterschied ist klein und mit mehr Nebenwirkungen erkauft. Die NVL 2022 führt sie gleichrangig unter den Mitteln der ersten Wahl. Ihr besonderer Stellenwert liegt bei Depression mit chronischen Schmerzen (Duloxetin ist für die schmerzhafte diabetische Neuropathie zugelassen) und beim Wechsel, wenn ein SSRI nicht ausreichend geholfen hat. Unter Venlafaxin wird der Blutdruck kontrolliert, weil er ab mittleren Dosen bei einem Teil der Behandelten steigt. Venlafaxin hat eine kurze Halbwertszeit und gehört deshalb zusammen mit Paroxetin zu den Antidepressiva mit den stärksten Absetzsymptomen. Schon eine vergessene Tablette kann Schwindel und Unruhe auslösen.
Noradrenerge und spezifisch serotonerge Antidepressiva (Mirtazapin). Mirtazapin hemmt keine Wiederaufnahme. Es blockiert präsynaptische Alpha-2-Rezeptoren, wodurch mehr Noradrenalin und Serotonin freigesetzt werden, und blockiert gleichzeitig die Serotoninrezeptoren 5-HT2 und 5-HT3 sowie den Histamin-H1-Rezeptor. Die H1-Blockade erklärt die beruhigende, schlaffördernde Wirkung und den starken Appetit. Paradox ist die Dosisabhängigkeit: 15 mg machen oft müder als 30 oder 45 mg, weil bei höherer Dosis die aktivierende Komponente zunimmt. Mirtazapin ist eine gute Wahl bei Depression mit ausgeprägter Schlaflosigkeit, Appetitverlust und Gewichtsabnahme, etwa bei älteren Menschen. Weil es kaum sexuelle Nebenwirkungen und keine Übelkeit verursacht, wird es auch als Ergänzung zu einem SSRI oder SNRI eingesetzt. Die Evidenz für diese Kombination ist allerdings uneinheitlich: In der MIR-Studie (BMJ 2018, 480 Teilnehmende in britischen Hausarztpraxen) brachte die Zugabe von Mirtazapin zu einem SSRI oder SNRI nach zwölf Wochen keinen klinisch relevanten Vorteil gegenüber Placebo. Die Gewichtszunahme ist das häufigste Argument für einen Abbruch.
Noradrenalin-Dopamin-Wiederaufnahmehemmer (Bupropion). Bupropion wirkt auf Noradrenalin und Dopamin, praktisch nicht auf Serotonin. Daraus ergibt sich ein eigenes Profil: antriebssteigernd, ohne sexuelle Funktionsstörungen, ohne Gewichtszunahme, eher mit Schlafstörungen und Unruhe. Es wird morgens eingenommen. Bupropion eignet sich bei Depression mit Müdigkeit, Antriebslosigkeit und Konzentrationsproblemen, als Wechsel bei SSRI-bedingten sexuellen Nebenwirkungen und bei gleichzeitigem Rauchstopp. In der STAR*D-Studie (rund 4000 Teilnehmende) war der Wechsel auf Bupropion nach einem erfolglosen ersten Antidepressivum ähnlich erfolgreich wie der Wechsel auf Sertralin oder Venlafaxin. Das Krampfanfallrisiko steigt dosisabhängig, deshalb sind Epilepsie, Essstörungen (Bulimie, Anorexie) und ein abrupter Alkohol- oder Benzodiazepinentzug Gegenanzeigen. Bei Angst als Hauptsymptom ist Bupropion weniger geeignet, weil es Unruhe verstärken kann.
Melatonin-Rezeptor-Agonisten (Agomelatin). Agomelatin aktiviert die Melatonin-Rezeptoren MT1 und MT2 und blockiert den Serotoninrezeptor 5-HT2C. Es soll so den gestörten Schlaf-Wach-Rhythmus stabilisieren, der bei vielen Depressionen auftritt, und indirekt die Freisetzung von Noradrenalin und Dopamin im Stirnhirn erhöhen. Der Vorteil liegt im Nebenwirkungsprofil: keine Gewichtszunahme, kaum sexuelle Funktionsstörungen, praktisch keine Absetzsymptome. Der Nachteil: Die Wirkung gegenüber Placebo fällt in Metaanalysen kleiner aus als bei anderen Antidepressiva, und Agomelatin kann die Leber schädigen. Die Leberwerte werden deshalb vor Beginn, nach etwa drei, sechs, zwölf und 24 Wochen sowie nach jeder Dosiserhöhung kontrolliert. Bei bestehender Lebererkrankung, deutlich erhöhten Transaminasen oder höherem Alter (ab 75 Jahren) wird es nicht eingesetzt. In der Praxis ist Agomelatin eine Alternative, wenn andere Antidepressiva wegen Nebenwirkungen nicht vertragen wurden.
Trizyklische Antidepressiva (Amitriptylin, Nortriptylin, Clomipramin). Trizyklika sind die ältesten Antidepressiva und hemmen die Wiederaufnahme von Serotonin und Noradrenalin. Sie blockieren zusätzlich zahlreiche andere Rezeptoren (Acetylcholin, Histamin, Alpha-1), was die typischen Nebenwirkungen erklärt: Mundtrockenheit, Verstopfung, Harnverhalt, Sehstörungen, Müdigkeit, Gewichtszunahme, Blutdruckabfall beim Aufstehen und Herzrhythmusstörungen. In Überdosierung sind sie gefährlich für das Herz, was bei Menschen mit Suizidgedanken eine sorgfältige Abgabe kleiner Packungen erfordert. Ihre Wirksamkeit ist hoch, bei schwerer und stationär behandelter Depression in einigen Studien etwas höher als die der SSRI. Die NVL 2022 sieht sie deshalb nicht als erste Wahl in der ambulanten Grundversorgung, aber als Option bei schwerer Depression, bei Therapieresistenz und unter klinischer Kontrolle. Vor Beginn wird ein EKG geschrieben, bei älteren Menschen und Herzerkrankung werden sie zurückhaltend dosiert. Amitriptylin wird in niedriger Dosis (10 bis 50 mg) auch zur Schmerz- und Migräneprophylaxe verordnet. Diese Dosis reicht für eine antidepressive Wirkung nicht aus.
Lithium-Augmentation. Lithium ist ein Salz, das seit Jahrzehnten bei bipolaren Störungen eingesetzt wird. Bei unipolarer Depression, die auf ein Antidepressivum nicht ausreichend angesprochen hat, wird es zusätzlich gegeben (Augmentation). Etwa 40 bis 50 Prozent der Behandelten sprechen in Studien auf diese Ergänzung an, oft innerhalb von zwei bis vier Wochen. Die NVL 2022 empfiehlt die Lithium-Augmentation als eine der Massnahmen erster Wahl bei Nichtansprechen auf eine Monotherapie. Gleichrangig nennt sie die Zugabe bestimmter atypischer Antipsychotika (Quetiapin ist dafür zugelassen, Aripiprazol wird ausserhalb der Zulassung eingesetzt). Lithium hat als einziges Medikament gut belegte suizidverhütende Eigenschaften, was bei rezidivierender Depression mit Suizidgedanken ein wichtiges Argument ist. Die therapeutische Breite ist schmal: Der Lithiumspiegel im Blut wird regelmässig kontrolliert, das Ziel liegt bei der Augmentation meist bei 0,6 bis 0,8 mmol/l. Nieren- und Schilddrüsenwerte werden vor Beginn und dann mindestens halbjährlich bis jährlich bestimmt. Flüssigkeitsmangel (Durchfall, Hitze, Fasten) und bestimmte Medikamente (Entwässerungsmittel, ACE-Hemmer, entzündungshemmende Schmerzmittel wie Ibuprofen) erhöhen den Spiegel. Zittern der Hände, vermehrter Durst und häufiges Wasserlassen sind typische Nebenwirkungen, Übelkeit, Durchfall, Gangunsicherheit oder Verwirrtheit sind Warnzeichen einer Überdosierung.
Esketamin (Spravato). Esketamin ist das S-Enantiomer von Ketamin, einem Narkosemittel. Es blockiert den NMDA-Rezeptor des Botenstoffs Glutamat und wirkt damit über einen anderen Mechanismus als alle klassischen Antidepressiva. Die Wirkung setzt bei einem Teil der Behandelten innerhalb von Stunden bis Tagen ein, nicht erst nach Wochen. Die Europäische Arzneimittelagentur EMA hat das Nasenspray 2019 für die therapieresistente Depression zugelassen, also wenn mindestens zwei Antidepressiva in ausreichender Dosis und Dauer nicht geholfen haben. Es wird immer zusätzlich zu einem SSRI oder SNRI gegeben. Seit 2021 ist es in der EU auch zur kurzfristigen Behandlung bei einem psychiatrischen Notfall im Rahmen einer schweren depressiven Episode zugelassen. Swissmedic hat Spravato ebenfalls zugelassen. In den Zulassungsstudien (TRANSFORM-Programm) war der Vorteil gegenüber Placebo plus neuem Antidepressivum mässig, in der Rückfallstudie SUSTAIN-1 (JAMA Psychiatry 2019, 705 Teilnehmende) senkte die Fortführung das Rückfallrisiko bei stabil Gebesserten um etwa die Hälfte. In ESCAPE-TRD (NEJM 2023, 676 Teilnehmende) erreichten unter Esketamin nach acht Wochen 27,1 Prozent eine Remission, unter Quetiapin-Augmentation 17,6 Prozent. Die NVL 2022 nennt Esketamin als Option bei Therapieresistenz. Die Anwendung findet ausschliesslich in einer Praxis oder Klinik statt: Die Patientin oder der Patient sprüht selbst, unter Aufsicht, und bleibt danach etwa zwei Stunden zur Beobachtung, weil Dissoziation, Benommenheit und Blutdruckanstieg auftreten können. Am Behandlungstag darf kein Fahrzeug gelenkt werden, die Heimfahrt muss organisiert sein. Wegen des Missbrauchspotenzials wird das Präparat nicht nach Hause mitgegeben. Intravenöses Ketamin wird in einigen Zentren ausserhalb der Zulassung angewendet, die Evidenz dafür ist vielversprechend, aber weniger standardisiert.